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ビタミンK-Vitamin K

さぷりぺんたんのビタミンK

ビタミンKとは

ビタミンKは、一般的に血液凝固因子の一つとして知られていますが、1960年にビタミンKがウサギの実験的骨折部位の骨膜仮骨の形成を促進することが報告されたのを契機に、骨代謝への生理作用が研究され、1995年秋には骨粗耘症における骨量・疼痛の改善薬としてビタミンK2製剤(グラケー、成分はメナキノン-4、MK-4)が我が国で発売されました。
加齢に伴っておこる骨量の減少を抑制する栄養素として、最近ビタミンKへの関心がにわかに高まってきました。
ビタミンKにはいくつかの種類があり、生理作用や力価が違います。

ビタミンKの種類と性質

ビタミンKは、天然には、ビタミンK1(フィロキノン)とK2(メナキノン)の2種類があります。
これらは、共通のナフトキノン環を有し、側鎖が異なります。
ビタミンK1は、2-メチル-1,4-ナフトキノン環の3位にフィチル基が付いたもので、ビタミンK2は、この側鎖が、全トランスのイソプレニル基に置き換えられたものです。
ビタミンK2は、イソプレノイド単位の数によって1~14個の同族体があります。
側鎖部分の生合成は、ユビキノンなどのイソプレノイド化合物とも共通したもので、イソプレノイド単位の重合は、メバロン酸代謝経路で行われます。
ビタミンK2の同族体は、側鎖のイソプレノイド単位の数(4)を付けてメナキノンJ(MK一几)と呼ばれます。
メナキノン-4(MK-4、側鎖としてゲラニルゲラニル基を有す)は、退行期骨粗耘症患者の骨量を改善する作用があることが判明し、現在治療薬として使用されています。
さらに化学合成されたビタミンK3(メナジオン)はナフトキノン環は持っていますが、側鎖を持っていません。
種々の生理作用が報告されていますが、毒性が強いので、現在では使用が禁止されています。。
いずれのビタミンKも、水に非常に溶けにくく、有機溶媒に溶けやすい、脂溶性ビタミンです。
熱には安定ですが、紫外線には弱いです。
ビタミンK1は、主に植物で生合成され、その大部分が葉緑体に存在します。
一方、ビタミンK2は腸内細菌や納豆菌などの微生物によって合成されているため、種々の長さの側鎖を持つ同族体が存在します。
ビタミンK2は、発酵物質に多く含まれる。
納豆菌は、MK-5~MK-10などを生成するが、MK-7は、特に多いです。
また、腸内細菌による合成は、MK-6~MK-11が多いといわれている。
抗生物質を投与するとビタミンK産生に関与する腸内細菌が死滅するため、ビタミンK欠乏による低トロンビン血症になる場合があります。

吸収と代謝

食品として摂取されたビタミンKは、胆汁と障液の助けを借りて、脂肪酸などとミセルを形成して小腸上部より吸収されます。
摂取したビタミンKの吸収率は、摂取する脂肪含量によっても変化するが、ビタミンK1は70~80%、ビタミンK2は39~40%といわれています。
リンパ管を介して体内循環系に入ったビタミン<は、大部分がカイロミクロンと会合した未変化体として存在します。
この会合体は肝臓に運ばれてLDL-リポタンパクと最終的に会合して組織に移行する。
水溶性ビタミンと異なり、5日間で54%が便中に排泄されます。
一方、尿中には(1)づ酸化を受けた水溶性の酸性抱合代謝物として排泄されます。
ビタミンK1およびMK-4のいずれも1時間後には肝臓に最も多く分布し、次いで肺臓、肺臓、副腎、腎臓、骨髄に多くみられます。
さらに、MK-4を1日1回10日間反復投与すると、骨組織中の海面骨に多く分布することが認められ、特に卵巣摘出ラットで顕著であったと報告されています。
実際に細胞に作用する場合、脂溶性ビタミンであるビタミンKは、細胞膜に溶け込んで細胞内に拡散されるといられています。
ビタミンK2結合特異的タンパクが核内に存在することが1999年に報告されていたが、完全な同定には至っていませんでした。。
最近Tabb MM らが、ビタミンK2‘(MK-4)がオステオカルシン遺伝子の発現誘導などをしたというKoshiharaらの報告にヒントを得て、レセプターを同定した。
それは、核内のオルファンレセプターであるSXR(steroid and xenobiotic receptor)であることが細胞およびcen-fyeeassayで確認された。
ビタミンK2は、SXRリガンドであるリファンピシン同様SXRのターゲット遺伝子であるCYP3A4の転写を促進した。
したがって、ビタミンK2は、SXRに結合して活性化し、SXRを介して骨代謝に関与する遺伝子の発現を調節していると思われる。
ビタミンK1との親和性は調べられていない。
細胞内にはビタミンK2(MK-4)のほうがビタミンK1より効率良く取り込まれるという報告もあり、特異的レセプターの関与も考えられる。
細胞内のビタミンKはキノン体(酸化型ビタミンK)→ハイドロキノン体(還元型ビタミンK)→2、3エポキシド体をへて再びキノン体へ戻る代謝サイクル(ビシミンKサイクル)で再利用されている。
還元型ビタミンKレダクターゼで還・l;された還元型ビタミンKは分子状酸素を供給してy-カルボキシラーゼの補酵ぷ・として作用し、グルタミン酸(Glu)をy-カルボキシグルタミン酸(Gla)に刻奥する。
これをビタミンK一依存性タンパクのGla化反応と呼んでいる。

この反応は、後に述べるようにビタミンKの生理作用を発揮する特徴的な反応ごある。
還元型は極めて不安定であるが、エポキシド体は比較的安定である。
生体内ではエポキシド体はエポキシドレダクターゼによって速やかに酸化型ビタミンKに代謝される。
エポキシドレダクターゼは、ジクマロールやワルファリンと政和性が強く措抗阻害される。
また、抗生物質中に含まれるN-methyl-tetrazo-|,ヽt,hiol基(MTT)もこの酵素活性を抑制するため、食事中のビタミンKの供給か欠乏するとビタミンKサイクルに支障が起き、還元型ビタミンKの供給が途絶えてGlaタンパクができなくなり、出血を起こす原因になる。
しかし、MTTはビタミンKレダクターゼ活性を阻害しないので、食事から十分なビタミンKを摂取していれば、還元型ビタミンKは供給されるので、抗生物質による出血は防ぐことができる。
摂取されたビタミンK同族体は、ラットの場合、ビタミンK1はほとんどがMK-4として臓器に存在している。
同様にMK-7を餌として与えた場合も血中のMK-4が上昇してくる。
ヒトの生体内でこの変換を示す確かな証拠はないが、ヒトの培養細胞では低いが変換がみられている。
ビタミンK同族体のMK-4への変換は腸内細菌によるものではないことは明らかにされておy in uitroの実験などから、この変換は現在のところ図3のように考えられている。
実際、ビタミンK同族体をラット組織ホモジェネートおよびゲラニルゲラニルー2リン酸(GGPP)と反応させるといずれの同族体もMK-4に変換された。
したがって、各組織内でのMK-4の生成は、いずれの同族体も側鎖がはずれてビタミンK3になってから、新たに側鎖の材料であるGGPPが酵素反応によってつくと推定される。
GGPPはメバロン酸代謝経路で生体内でも供給されると考えられる。
ラットの生体では、なぜ効率良くMK-4に変換されて貯溜するのかは伺り」であるが、側鎖のGGが絶えず供給されていると思われる。

生理作用

所要量

平成14年国民栄養調査結果によると、ビタミンK摂取量は260μg/日であった。
中でも、60~69歳の高齢者は男女を問わず約330μg/日の高値であった。
ぬ六次改定日本人の栄養所要量によると、成人では1μg/Kg体重としている。
したがって、55~65μg/日となる。
しかし、最近の研究や疫学調査の報告から、この所変量では少ないことが明らかになり、今後改定される。
摂取量の見直しは、腸竹からのビタミンK摂取量が減少している高齢者では特に必要と思われる。
妊婦や授乳婦は、通常の食事をしているかぎり特別に扱う必要はないといわれている。
一方、許容上限摂取量は成人では男女を問わず30 000μg/日とされている。
小児の場合は体重から許容上限摂取量を算出している。
したがって、3~5歳では許容上限摂取量が14000μg/日、6~8歳では17000μg/日、9~11歳ごは22000μ/日である。
このたびの調査結果では、1~6歳で145μg/日であった。
しかし、新生児では母乳中のビタミンK含量が1.67 ng/mZ と低いこと、また腸内細菌によるビタミンK産生量が低いことから、ビタミンKの補給が必要である。
この補給がなされないと、消化管出血(新生児メレナ)や頭蓋内出血など重篤な状況に陥る。
調製粉乳には十分量のビタミンKが強化されているので、母乳だけで育てないかぎりビタミンK欠乏になることはない。
ビタミンK1は緑黄色野菜にビタミンK2は発酵食品や乳製品に含まれる。
先に述べたようにビタミンK2は腸内細菌によっても合成される。
腸内細菌によるビタミンK2産生量は、通常の食事では1~1.5 mg/日産生されると見積もられているので、腸管腔内の環境が劣悪でないかぎり、十分な必要量が腸内細菌によって供給されると思われる。
しかし、抗生物質の投与は、腸内細菌叢に大きな変化をもたらし、腸内細菌によるビタミンK2の産生低下を引き起こし、ビタミンK欠乏状態に陥ることがある。
その他、ビタミンK欠乏で慢性の胆道閉塞症や脂肪吸収不全症などが起こる。
健常な日本人は、ビタミンK1やビタミンK2の多い海藻や納豆などをよく摂取するので、定められた所要量をはるかに超えた摂取が行われていると思われる。

血液凝固作用

ビタミンKは、ドイツ語の凝固を意味する“Koagulaton”の頭文字が示すように、強い血液凝固作用を持つビタミンとして発見された。
ビタミンKの血液凝|.I・I作川は最も代表的な作用であり、この作用は多くの成書に記載されている11).グルタミン酸残基を含む血液凝固因子がビタミンKによってGla化され、Ca¨を介してGlaを含むタンパク質同士の架橋が可能となり、血液凝固という一連のり人ケート反応に重要な役割を持つようになる。
1分子中に10~12のGla残基4・aんでいるビタミンK依存性凝固因子が現在までに7個報告されている。ビタミンK2同族体ではMK-4~MK-6に強い血液凝固作用と、低プロトロンビン1111症の改善がラットで認められている。
ビタミンK欠乏により、出血傾向をきたす疾患がいくつか知られている。
さらに、K桔抗作用を持つクマリンやワルファリンなどを動物に投与すると出血性のj,‘1.状を呈すようになるが、このとき電気泳動上正常な血液と比較して移動度が異なる514常プロトロンビンが確認される。
この異常プロトロンビンはCa¨結合能かないため、凝固能を有さず、PIVKA-H(Protein induced by vitamin K1山sence or antagonist H)と呼ばれている。PIVKA Hは、1984年にα餓o-|・1・ot.einとは異なる肝細胞癌(HCC)の有用な腫瘍マーカーとしてLiebmanらにしJて報告された1剔

骨形成促進作用

骨は、破骨細胞による骨吸収と骨芽細胞による骨形成を絶えず行って代謝している。
加齢に伴って起こる骨量減少作用は、骨吸収と骨形成のバランスが崩れ、貨吸収が骨形成に勝るために起こる。
その結果、現在罹患者が1200万人ともい川Lている骨粗粗症に発展する。
ビタミンK2(MK-4)は一一つの化合物で骨吸収抑制と骨形成促進の二つの作用句,y=つユニークな化合物で、現在骨量改善治療薬として使用されている。
骨吸収・削II¶は造血幹細胞からの破骨細胞への分化過程と破骨細胞による骨吸収過程に大ljjllできるが、ビタミンK2は主に破骨細胞への分化過程を抑制して破骨細胞の供4;;を減少し、骨吸収抑制作用を発揮する。
破骨細胞の分化は破骨細胞形成支持細吹であるストローマ細胞または骨芽細胞膜上に発現される破骨細胞形成促進分化。い7囚子(RANKL)と破骨細胞前駆細胞に発現されるRANKの相互作用で行わllることが近年明らかになった。
このRANKL-RANKの相互作用は、支持細胞が産生する破骨細胞形成抑制因子(OPG)がRANKLのデコイレセプターとなって抑制される。
ビタミンK2はRANKの発現には影響を及ぼさないが、RANKLの発現を抑制し、0PGの産生を促進することが判明した14)。

一方、骨芽細胞による骨形成過程は骨原生細胞から骨芽細胞への分化過程と、骨芽細胞による骨形成過程に大別できる。ビタミンK2は骨芽細胞が産生するオステオカルシンのGla化を促進して、骨形成の重要な過程である石灰化を促進する。
さらに、骨髄の骨原生細胞からの骨芽細胞への分化を促進することも最近明らかになった。
この促進作用は結果的に骨髄細胞における破骨細胞への分化を抑制していることになる。

その他の生理作用

ビタミンKは血液凝固促進作用があることから考えて、動脈硬化を誘発する可能性が危惧されたが、高濃度のMK-4摂取はむしろ動脈硬化を抑制することがラットの実験で判明した。
これは、MK-4による脂質ラジカルスカベンジャー作用によると思われる。
MK-4には、さらに白血病細胞を穎粒球またはマクロファージに分化させるという特異な作用がある。
この作用はビタミンK1にはない。
したがって、GG側鎖が核の中に入り、遺伝子の発現を調節して分化誘導を行うと思われる。
GGは白血病細胞や大腸癌細胞のアポトーシスを誘導することも判明している。
また、糖代謝の制御を行っている報告もあり、MK-4は活性型ビタミンKとして重要な生理作用を行っていると思われる。

薬理作用

ビタミンK2の骨代謝改善効果

ビタミンK2製剤(グラケー)の治療効果は、現在治療に使われている45 mg/day投与では骨密度(BMD)の維持はできるが顕著な増加は見られないのが大半の成績である。
しかし、骨質を改善して骨折を防ぐ効果が示されている。
さらに、ビタミンK摂取とBMDおよび骨折との関連を調べる大規模な疫学調査が日米欧の三極で行われ、ビタミンKおよびその関連物質が大腿骨の頚部骨折の危険率を低下させることが明らかになった。
日本以外の報告では、ビタミンK1との関連を示しているが、欧米ではビタミンK2をほとんど摂取していないためである。
培養細胞の研究結果では、骨吸収抑制作用はビタミンK1にはなくビタミンK2のみにあるとも報告されており、ビタミンK2のほうがより好ましい作用を発揮すると思われる。
骨折には特にGlaイヒオステオカルシン(Gla-OCまたはcOC)ならびに全オステオカルシンに対するcOCの割合(cOC/tOC)の血中レベjレが低いことが関連する。
また、これらは予測因子としても報告されている。
加岫!roの研究結果では、ビタミンKIおよびビタミンK2(MK-4)によるオペテオカルシンのGla化の程度に大きな差は認められていない。
骨の石灰化におけるオステオカルシンの役割についてはいろいろな意見があるが、最近の骨質を訓べた研究結果から、正常な石灰化にはGla-OCが重要な因子であることが判明にCいる。
培養細胞を使った加l,jXroの実験では、ビタミンK2とビタミンD3を併用する’浦・芽細胞による石灰化か著しく促進される。
実際に併用による治療効果が見られるかを173人の骨減少症および骨粗程症患者に適用したところ、2年後にビタミンK2単独投与より高いBMD増加効果が見られた。
したがって、併用投与は’レなくとも閉経後の患者の脊椎のBMDを増加させるのには有効である。
しかに白木らは高代謝回転型の高齢者ではむしろ骨折が増加し、BMDの増加も見られないと報告しており、併用投与は代謝が緩徐な患者への適応がよさそうである。
ビタミンK2は高齢者に長期に投与するので、凝血の活性化が心配されるところであるが、投与によって血中のビタミンK2レベルが増加するのにもかかわらず、10種類の凝血パラメータは安定していた。ただし、もともとビタミンK欠乏が疑われている患者では、factor Hやプロトロンビンprothrombinのような凝集因子が増加するので、注意が必要である。
その他に、拒食症や肝硬変患者などに起こる骨量減少を抑制することが相次いで報告されたが、ビスフォスフォネート(強力な骨粗耘症治療薬)のような骨密度の増加はほとんど認められていない。
さらに、PTHの血中レベルが低く骨代謝回転が低い腎臓透析患者においてもビタミンK2投与によって、骨代謝回転が改善されている。
ビタミンKの骨化謝改善作用についての最近の知見は、成書に詳しく書かれている。

毒性

毒性は、ビタミンK2でよく調べられている。

ビタミンK2の急性毒性はマウスおよびラットではLD50が5 000 mg/kg 以上,イヌでは1 000 mg/kg以上である。
したがって、体重50 kg のヒトでは250 g までは影響ないと考えられる。
ただし、心疾患の患者でワルファリンを服用している場合は禁忌である。
さらに、慢性毒性はラットに2 000 mg/kg/口のビタミンK2を12か月間混餌投与しても毒性学的に問題となる変化は認められていない。
また、妊娠前後および周産期ラットに経口投与した場合、1 000 mg/kg/日まで催奇形成は認められない。
細菌を用いた復帰変異原性および修復能試験では、変異原性は陰性である。
癌原性も、ラットおよびマウスで500 mg/kg/日混餌投与まで認められない。

医薬品・食品例

ビタミンK欠乏予防や治療のためのビタミンK1製剤としてカチーフNおよびケーワンが、ビタミンK2製剤としてケイツーがある。
いずれも各種薬剤投与中におこる低プロトロンビン血痰、胆道・胃腸傷害に伴うビタミンK吸収障害、肝障害に伴う低プロトロンビン直L症、新生児低プロトロンビン血痰、新生児出血予防などに使われる。
前者は散剤、錠剤、カプセルの他に注射液が、また後者はカプセル、シロップ、注射剤がある。
効能はほとんど同じで、症状に応じて製剤を冽んで使用されている。
さらに、骨粗程症治療における骨量・疼痛の改善薬とし・CビタミンK2製剤、グラケーカプセル(15 mg/回を3回/日)が服用されている。
低プロトロンビン血症に比べて2倍以上の高量を服用しているが、発売以μ2の9年間で、重篤な副作用はみられていない。
ビタミンKを多く含む食品は前述した。
その他に、シモンの葉に非常に多くのビタミンKが含まれる。
現在、お茶にしたり粉の中にすり込んだりするなど、製
111111化か試みられている。
ビタミンK2を含んだ栄養補助食品も出回りはじめた。
Sらに、ビタミンKIを強化した鶏卵も店頭に見かけるようなり、一般の人々がビタミンKに大きな関心を持つようになった。

止血作用とカルシウム沈着作用

 出血しても、自然と血が止まるのは、血液の凝固作用のためです。その血液凝固因子のひとつがビタミンKです。血液が凝固するのを抑制する機能も兼ね備えており、Kは血液を凝固させたり、それを抑制したりと表裏の働きを担っています。
 また、Kは骨からカルシウムが排出されるのを防ぎ、骨を丈夫に保つ働きがあります。
 骨の再石灰化にも関与しており、不足すると骨にカルシウムか沈着せず。
もろくなります。このことから、Kは骨粗しょう症予防に有効な栄養素のひとつとして、治療薬としても使用されています。

生理

腸で体内合成されるのは
ビタミンK
 ビタミンKは緑黄色野菜などから摂取される町と、微生物によって合成される臨とがあります。心は、人間の腸内細菌でも合成されています。
 腸内細菌が少ない新生児は。欠乏症を予防するため、出産の数日後にビタミン心シロップを摂取させ、新生児出血症などを予防します。1ヵ月検診のときに飲ませることもあります。

不足

新生児や乳児、抗生物質服用者は注意が必要です。

 ビタミンKは腸内で合成されたり、緑黄色野菜や海藻なとがら摂取できるので、通常の食生活を送っていれば、欠乏する心配はさほどありません。
 ただし、抗生物質を服用している人、新生児や乳児は、腸内で合成されるKの堡が少ないので不足することがあり ビタミンKは、脂溶性ビタミンですが、とくに過剰症は報告されていません。
 ただし、血栓症の人や血液凝固剤を服用している人は、ビタミンKの摂取量が制限されます。医師の指示にしたがって調節しましょう。

この記事を書いた人
分析化学や食品化学などを勉強し、博士号を取得したが、 あるとき、これからの時代はプログラミング!、と思い、 最近では、主にPythonを使いAIやボットを開発中☆
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